Die Spitalkirche des Heiligen Geistes ist das Kernstück der Spitalanlage (vgl. Station 17) und stammt aus der Zeit der Spitalgründung im 13. Jahrhundert (um 1236). Im Zuge der Reformation wurde die Kirche evangelisch und war jahrhundertelang die einzige evangelische Kirche der Stadt. Diese war meist völlig überfüllt, denn nach der Reformation waren große Teile der Bürgerschaft zum „neuen“ Glauben übergetreten. Da sich die Katholiken und Protestanten jedoch nicht auf einen Neubau in einem anderen Bereich der Stadt einigen konnten, mussten die Protestanten mit der Spitalkirche vorliebnehmen. Erst mit dem Bau der Paulskirche (vgl. Station 3) entspannte sich die Situation.In ihrer langen Geschichte wurde die Heiliggeistkirche mehrfach umgebaut. Heute erscheint die Kirche zu großen Teilen im Stil des Klassizismus aus dem 18. Jahrhundert, wobei hier und da auch älteste Bauabschnitte erhalten geblieben sind.
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Der Hospitalkirchensaal wurde um 1280 errichtet.
Um 1310 erfolgte die Erweiterung [1] mit Chor [2], danach wurde die Sakristei [3] ergänzt.